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A destra, un linfocita T

I linfociti T sono un gruppo di leucociti appartenenti alla famiglia dei linfociti. Giocano un ruolo centrale nella Immunità cellulo-mediata. Sono distinti dagli altri linfociti, quali i linfociti B e le cellule natural killer per la presenza di uno specifico recettore presente sulla loro superficie chiamato recettore delle cellule T (T cell receptor, TCR).

[modifica] Caratteristiche generali

I linfociti T riescono a riconoscere un antigene solo se esso viene "presentato" sulla superficie di una cellula complessata con le proteine del Complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), e non quindi nella sua forma solubile. I linfociti T possiedono un sistema di recettori, TCR/CD4-CD8, tramite i quali riescono a riconoscere il peptide antigenico, presente in un complesso con le proteine dell'MHC. Inoltre i superantigeni possono anche attivare in modo piuttosto aspecifico una grande popolazione di cellule T legandosi direttamente alle molecole MHC espresse su queste cellule senza che sia necessario il processamento. Queste sostanze sono prodotte da vari microorganismi come ad esempio streptococchi e stafilococchi.

I peptidi espressi sulla cellula assieme alle proteine dell'MHC non derivano solo da antigeni, ma anche dal metabolismo cellulare, dopo digestione nel proteasoma, e possono essere quindi anche "molecole self", vale a dire proprie dell'organismo stesso e non provenienti da organismi estranei. Nel caso in cui una cellula sia infettata da virus, il virus stesso ineluttabilmente induce la cellula a produrre delle proteine che servono alla proliferazione virale e alcune di queste proteine virali vengono lise dai proteosomi e presentate sulla cellula infetta provocando il marcamento per un linfocito di tipo T della cellula infettata. I linfociti T non hanno però solo una funzione effettrice capace di eliminare cellule tumorali, infette e organismi patogeni, ma hanno anche una funzione regolatrice tramite la produzione di linfochine, molecole che sono alla base di fenomeni di cooperazione cellulare nella risposta immunitaria. Le cellule a funzione effettrice possiedono la molecola di riconoscimento CD8 (sono dette CD8+) e sono i linfociti T citotossici (CTL); le cellule con funzione regolatrice sono marcate dalla CD4 (dette CD4+) e sono i linfociti T helper (CTH).

[modifica] Maturazione

I linfociti T hanno una metodologia di differenziamento particolare che avviene nel timo. Nella zona capsulare di questo possiamo trovare i timociti, linfociti non ancora maturi, che esprimono sulla loro superficie la molecola CD7 e non quella caratterizzante la loro specie linfoide, la CD3. Un secondo stadio avviene nella zona corticale in cui i timociti sono immersi in maglie epiteliali che producono fattori di crescita aiutandone così la maturazione. Successivamente vi è un riarrangiamento del TCR/CD3 che è molto simile a quello delle immunoglobuline. In questo stadio il linfocita esprime sia CD4 (tipica del T helper) sia CD8 (tipica del linfocita T effettore). Da ricordare che le cellule CD8+ riconoscono le MHC del primo gruppo mentre i CD4+ quelle del secondo gruppo.

Molto importanti per il sistema immunitario e linfoide sono le cellule dendritiche del sistema immune che permettono il corretto espletamento delle funzioni delle cellule di linea linfoide. Le cellule dendritiche sono capaci infatti non solo di captare proteine virali espulse dalla cellula per presentarle ai linfociti negli organi linfoidi secondari ma svolgono anche una funzione di smistamento nel timo corticale dei linfociti che potrebbero essere dannosi per l'organismo riconoscendo una cellula "self" come "non self" avendo un complesso TCR/CD3 mal funzionante. Un altro sistema di selezione sembra essere quello delle cellule nurse che una volta sembravano deputate a istruire i linfociti mentre oggi sembrano avere una funzione selettiva.

[modifica] Attivazione

Le cellule dendritiche immature possono essere considerate i primi attori ad entrare in gioco nel processo di attivazione dei linfociti T. Esse catturano gli antigeni di natura proteica (peptidi) penetrati negli epiteli, li processano legandoli a MHC e li trasportano attraverso il sistema linfatico ai linfonodi, se invece gli antigeni vengono incontrati nel sangue vengono trasportati alla milza. La migrazione è possibile perché queste cellule seguono il gradiente di concentrazione di alcune chemochine che si legano al loro recettore CCR7. Se gli antigeni proteici catturati sono non-self e specialmente di natura microbica la cellula dendritica viene attivata attraverso complessi processi di trasduzione del segnale che portano all'espressione di proteine costimolatorie di membrana, fondamentali per la futura attivazione dei linfociti T, fungono infatti da "secondo segnale" attivatore, dove il "primo segnale" è dato dal legame del complesso MHC-peptide al TCR. Giunte presso gli organi linfoidi secondari, le cellule dendritiche, ora vere e proprie APC, presentano l'antigene ai linfociti T naive e attivano quei cloni linfocitari che legano lo specifico MHC-peptide mediante uno specifico TCR e, nel contempo, si legano alle molecole costimolatorie (per esempio esprimendo CD28 sulla membrana si legano a B7-1 della APC).

Il linfocita T naive attivato inizia a produrre sia la citochina IL-2 che il suo recettore IL-2R, in questo modo, per via autocrina, stimola se stessa a crescere e a dividersi determinando espansione clonale per lo specifico antigene presentato dalla APC. Se l'antigene è complessato con MHC di classe I il linfocita attivato sarà CD8⁺ se è invece complessato a MHC di classe II il linfocita attivato sarà CD4⁺. L'attivazione dei due tipi di linfociti è simile, ma i linfociti T CD4⁺ aiutano l'attivazione dei CD8⁺ mediante la secrezione di citochine (IL-7, IL-12, IL-15) oppure mediante il loro legame all'APC (per esempio mediante CD40L con il CD40 espresso da APC) che in questo modo migliora la propria capacità di attivazione dei linfociti CD8⁺.

A questo punto parte dei linfociti T attivati abbandona il linfonodo ed entra nel circolo sanguigno; altri invece restano nel linfonodo dove possono attivare altre cellule. In particolare i linfociti CD4⁺ permangono nei linfonodi attivando mediante citochine o legame diretto altre cellule che hanno fagocitato microbi, come i macrofagi, oppure attivando i linfociti B a produrre anticorpi. I linfociti CD8⁺migrano nell'organismo attraverso il sangue e possono uccidere le cellule infettate da microbi endogeni che esprimono lo stesso antigene con il quale sono stati attivati, complessato con MHC di classe I.

La differenziazione linfocitica che si ha in seguito all'espansione clonale può però dare origine a un terzo tipo cellulare, le cellule della memoria, che in caso di infezioni successive potranno indurre rapidamente una potente risposta immunitaria differenziandosi a loro volta in linfociti T effettori. La rapida attivazione è dovuta al fatto che le cellule T di memoria sono attivate dal semplice legame dei loro TCR con il ligando corrispondente, senza la necessità di molecole co-stimolatorie. In seguito alla risposta immunitaria la quantità di un determinato antigene cala e i linfociti T che non riescono più a legarlo perdono quindi il loro segnale di sopravvivenza, di conseguenza la grande maggioranza muore per apoptosi.

[modifica] Trasduzione del segnale

Il riconoscimento dell'antigene proteico legato ad MHC da parte del complesso del TCR e il legame dei corecettori (CD4 o CD8) e dei costimolatori (CD2, CD28, CD40L, SLAM e altri) da inizio alla trasduzione del segnale all'interno della cellula il cui fine è quello di attivare la trascrizione di geni normalmente non espressi nel linfocita T naive e che sono invece fulcro delle funzioni del linfocita T effettore. La formazione che si viene a creare tra la membrana plasmatica della cellula APC e quella del linfocita a T è detta sinapsi immunologica (SMAC, Supra-Molecular Activation Cluster). Pare che questa si formi preferenzialmente in zone caratterizzate dai lipid rafts di membrana. La SMAC è formata da una zona centrale (c-SMAC) costituita dal complesso del TCR, dai corecettori, dai costimolatori e dai corrispondenti ligandi sull'APC e da una zona periferica (p-SMAC) costituita da integrine, tra cui spicca LFA-1 che lega ICAM-1 sull'APC. I primi attori nella cascata di segnalazione sono alcune tirosine chinasi, in particolare Fyn, associata alla coda citoplasmatica di CD3 e Lck, associata alla coda citoplasmatica di CD4 e CD8. All'interno del complesso del TCR alcune proteine, come CD3 e la catena ζ, contengono nelle loro lunghe code citoplasmatiche delle sequenze amminoacidiche ripetitive dette ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motifs). Una ITAM è costituita dalla sequenza Tyr-X-X-Leu/Ile-X (6-8 amminoacidi)-Tyr-X-X-Leu/Ile, dove X è un amminoacido qualsiasi; ciascuna sequenza ITAM contiene perciò due tirosine potenzialmente fosforilabili da specifiche tirosine chinasi. E' proprio su queste sequenze che agiscono le tirosine chinasi Fyn e Lck. La proteina eterodimerica CD3 contiene nella sua coda citoplasmatica una sola sequenza ITAM, mentre una catena ζ ne contiene tre, ciò significa che ogni complesso TCR (che è formato da due coppie di CD3 e da un omodimero di ζ) contiene dieci sequenze ITAM e venti tirosine fosforilabili. L'azione di Lck è facilitata dal legame di CD4 o CD8 con la specifica regione non polimorfa di MHC, ciò avvicina Lck a CD3 e a ζ. L'attivazione di Fyn sembrerebbe dipendere da modificazioni conformazionali del complesso di TCR, in particolare del TCR stesso o più probabilmente di CD3, cui è associata. Le tirosine fosforilate da Fyn e Lck sono siti d'attacco per la tirosina chinasi ZAP-70 (ζ-Associated Protein of 70 kD); una singola ZAP-70 contiene due domini SH2, ciascuno si lega ad una fosfotirosina. Affinché la trasduzione del segnale avvenga un certo numero di ZAP-70 devono legarsi alle venti disponibili tirosine chinasi in ogni complesso del TCR. Dopo l'attracco ZAP-70 viene ulteriormente fosforilata ed attivata da Lck. ZAP-70 fosforila tirosine sulla proteina adattatrice transmembrana LAT (Linker of Activation of T-cells). Spesso viene reclutata dal citoplasma la fosfatilinositolo-3-chinasi (PI3K) che fosforila il fosfatidilinositolo-4,5-bifosfato (PIP₂) in PIP₃, il quale funge da fosfolipide di ancoraggio per altre proteine, in particolare per la fosfolipasi Cγ o PDK1. Sia PLCγ che PDK1 possono attivare a valle Akt nota anche come PKB (Protein Kinase B), una chinasi fondamentale nella regolazione della sopravvivenza cellulare non solo nei linfociti. PLCγ, dopo essere stata fosforilata da ZAP-70, agisce su PIP₂ scindendolo in IP₃ e in diacilglicerolo, a sua volta il DAG attiva la PKC (Protein Kinase C) e l'IP₃ si lega al suo recettore sul reticolo endoplasmatico rugoso mobilizzando le riserve di Ca²⁺ in esso contenute. Il Ca²⁺ ha poi molteplici effetti nella cellula e PKC può fosforilare una vasta gamma di proteine a valle. Ca²⁺ per esempio può legarsi ed aprire alcuni canali del calcio della membrana plasmatica detti CRAC (Calcium Release Activated Calcium), facendo entrare nel citoplasma altri ioni calcio. Il Ca²⁺ può inoltre legarsi alla calmodulina, una proteina citoplasmatica che quando attivata può a sua volta attivare altri enzimi di cui uno dei più importanti nel linfocita è la calcineurina, una fosfatasi, che attiva fattori di trascrizione della famiglia NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells) di cui esistono le isoforme NFAT-1 e NFAT-2 nel linfocita. L'attivazione di questo fattore di trascrizione avviene tramite la rimozione di gruppi fosfato sulle serine da parte della calcineurina. LAT può legare anche la proteina adattatrice Grb2 la quale a sua volta lega SOS, una Ras-GEF. Sos attiva la via di Ras/MAPK, scambiando GDP con GTP ed attivando Ras che a sua volta attiva la cascata delle MAP chinasi Raf, Mek ed Erk. Erk attiva poi tramite la proteina Elk fattori di trascrizione quali Fos che si lega a Jun per formare il fattore di trascrizione AP-1, se non sono presenti ne può anche favorire la trascrizione. Oltre alla via di Ras/MAPK può essere attivato lo scambiatore Vav che attiva una proteina G monomerica simile a Ras detta Rac. Vav agisce in modo molto simile a Sos con Ras. Rac attiva JNK (Jun N-Terminal Kinase) che attiva il fattore di trascrizione Jun che come detto concorre a formare AP-1, ma può anche attivare la chinasi p38 che agisce su altri fattori di trascrizione.

[modifica] Inibizione della trasduzione del segnale

L'inibizione della trasduzione del segnale nei linfociti T che hanno incontrato l'antigene è determinata principalmente da alcune tirosine fosfatasi, da alcuni recettori inibitori e da alcune ubiquitina ligasi E3.

• Le tirosine fosfatasi sono enzimi il cui compito è quello di rimuovere gruppi fosfato dalle tirosine di alcune proteine, principalmente tirosine chinasi e proteine adattatrici, che nel caso dei linfociti T sono coinvolte nella trasduzione del segnale dal complesso del TCR. La rimozione di un gruppo fosfato non sempre implica l'inibizione dell'attività della data proteina, talvolta può determinarne anche l'attivazione. Due tirosine fosfatasi importanti nell'inibizione della trasduzione del segnale e nel suo spegnimento sono SHP-1 e SHP-2 (SH2-domain containing Phosphatase) che rimuovono gruppi fosfato dalle tirosine delle principali proteine coinvolte nella trasduzione del segnale come CD3, ζ, ZAP-70, LAT, PLCγ sono però coinvolte anche le proteine SHIP (SH2-domain containing Inositol Phosphatase) che rimuove fosfati dagli inositoli fosfati di membrana e CD45 che defosforila Lck e Fyn, con un ruolo ambivalente di attivazione e inibizione non ancora pienamente compreso.

• I recettori inibitori della famiglia di CD28 sono recettori simili a CD28 ma con funzioni inibitorie e non costimolatorie, ne fanno parte principalmente CTLA-4 e PD-1. CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4), noto anche come CD152, compete con CD28 per il legame a B7-1 (CD80) e B7-2 (CD86), avendo un'affinità molte volte più alta, ma ha funzioni opposte rispetto ad esso ed è espresso principalmente nei linfociti T recentemente attivati dall'antigene. Può inoltre contrastare la risposta T reclutando SHP-2. Normalmente CTLA-4 si trova in vescicole intracellulari il cui traffico sembra essere mediato da AP2M1 (AP-2 complex subunit Mu-1) che contribuisce anche alla formazione di un ATPasi endosomiale con il compito di acidificare il contenuto di questi organelli. CTLA-4 sembra essere importante per inibire le risposte self nell'uomo. PD-1 (Programmed cell Death 1) è un altro regolatore con funzioni simili a quelle di CTLA-4, i suoi ligandi sulle APC sono PD-L1 e PD-L2 (Programmed cell Death Ligand) noti anche come B7-H1 e B7-DC. La coda di questa proteina è in grado di reclutare SHP-1 e SHP-2.

• Le ubiquitina ligasi E3 è il terzo metodo con cui è possibile inibire la trasduzione del segnale nei linfociti T. L'ubiquitina ligasi E3 più importante è Cbl-b che poliubiquitina la coda di CD3 e ZAP-70 portando all'endocitosi del complesso del TCR e alla sua degradazione lisosomiale. La via di Vav/Rac inibisce l'azione di Cbl-b.

[modifica] Tipologie

Sono presenti diversi tipi di linfociti T, caratterizzati dal diverso meccanismo d'azione e dal meccanismo di funzionamento, come i linfociti T helper, linfociti T citotossici, linfociti T memoria, linfociti T regolatori, linfociti T natural killer e linfociti T γδ.

[modifica] Linfociti T citotossici

I linfociti T citotossici riconoscono ed inducono alla lisi le cellule infettate.

L'antigene, penetrato nell'organismo, viene fagocitato da un macrofago. Avviene il complesso fenomeno del processing dell'antigene, a seguito del quale un frammento dell'antigene verrà "esposto" sulla superficie della cellula legato ad una molecola codificata dal complesso maggiore di istocompatibilità (MHC).

Un linfocita T citotossico immaturo, il cui recettore (TCR) "riconosce" il complesso antigene-proteina MHC , si lega ad esso ed è cosi "selezionato" per la successiva propagazione clonale.

I linfociti T citotossici immaturi si legano solo a complessi antigene-proteina MHC in cui quest'ultima appartenga al gruppo noto come Classe I (MHC-I). (vedi anche restrizione da MHC). A seguito del legame fra TCR e Antigene-MHC si ha la liberazione, da parte del macrofago, di interleuchina 1, una proteina ormono simile. Questa sostanza contribuisce a stimolare il linfocita a dividersi e differenziarsi fino a raggiungere lo stato di maturità nel quale può svolgere la sua funzione, che, nel caso del linfocita T Citotossico, è quella di legarsi ad una cellula infetta che espone l'antigene ed ucciderla.

[modifica] Linfociti T helper

L'antigene, penetrato nell'organismo, viene fagocitato da un macrofago. Avviene il complesso fenomeno del processing dell'antigene, a seguito del quale un frammento dell'antigene verrà "esposto" sulla superficie della cellula legato ad una molecola codificata dall'MHC.

Un linfocita T helper immaturo, il cui recettore TCR "riconosce" il complesso antigene-proteina MHC , si lega ad esso ed è cosi "selezionato" per la successiva propagazione clonale. I linfociti T Helper immaturi si legano solo a complessi antigene-proteina MHC in cui questa proteina sia di appartenente al gruppo noto come Classe II (MHC-II)(vedi anche restrizione da MHC).

Come nel caso precedente, a seguito del legame fra TCR e Antigene-MHC si ha la liberazione, da parte del macrofago, di interleuchina 1, una proteina ormono simile. Questa sostanza contribuisce a stimolare il linfocita a dividersi e differenziarsi fino a raggiungere lo stato di maturità nel quale può svolgere la sua funzione, che nel caso del linfocita T Helper è quella di andare a stimolare la proliferazione di linfociti B attivati.

[modifica] T helper 1

I linfociti Th1 sono una sottofamiglia dei linfociti T che interagisce essenzialmente a livello linfonodale con le APC(cellule che presentano l'antigene). Infatti le cellule APC dopo aver incontrato, endocitato e processato l'antigene si portano in circolo e lo presentano, sull'MHC di classe II, ai linfociti Th1 che vengono così attivati liberano IFN-γ interleuchina-2 (IL2), tumor necrosis factor-β(TNFβ)e altre citochine che inducono la risposta immunitaria cellulo-mediata stimolando gli stessi macrofagi, le cellule T citotossiche(CTL) e le natural killer(NK) aumentando la risposta contro i patogeni intracellulari, le cellule infettate da virus e le cellule tumorali o comunque non riconosciute come self come nelle patologie autoimmuni cellulo-mediate.

[modifica] T helper 2

I linfociti Th2 sono una delle 4 possibili polarizzazioni del linfocita helper (Th1. Th2, Treg, Th17). Attivano in particolare la risposta umorale specifica, ovvero la produzione di anticorpi. Assumono un ruolo centrale nei centro germinativi degli organi linfoidi secondari dove, per prima cosa attivano il linfocita B immaturo che però presenta sul suo MHCII l'antigene estraneo perché lo aveva internalizzato in sede di infezione riconoscendolo con il BCR, e quindi era migrato, per esempio, al linfonodo zonale. Il linfocita Th2 quindi riconosce l'antigene caricato sull'MHCII e inizia a secernere IL4, che porta all'interno dell'organo linfoide secondario, la proliferazione e la differenziazione del linfocita B (permettendo anche lo switch isotipico, o scambio di classe e la maturazione dell'affinità grazie all'ipermutazione somatica antigene dipendente). Così si differenziano plasmacellule che migrano nel midollo osseo a produrre anticorpi, ma anche una quota di linfociti B memoria che ricircoleranno tra sangue e linfa, pattugliando preferibilmente le zone limitrofe al distretto corporeo dove è avvenuto l'incontro con l'antigene specifico.

[modifica] T helper reg

Sono coinvolti nei processi di regolazione, soprattutto in senso negativo, di spegnimento della risposta immunitaria contribuendo alla tolleranza periferica (in particolare inducendo l'apoptosi in linfociti attivati senza un reale bisogno tramite fasL, ma anche esprimendo il recettore per IL2 ad altissima affinità in maniera da sottrarlo ai linfociti TH1). Questa regolazione sembra sia guastata in processi di autoimmunità, mentre sfruttata a proprio vantaggio dai tumori per eludere il sistema immunitario.

[modifica] T helper 17

Sono coinvolti nel potenziamento della risposta immunitaria secernendo IL17. Evidenze mostrano un ampio reclutamento in reazioni di ipersensibilità, in particolare l'asma.

[modifica] Note

[modifica] Bibliografia

A. K. Abbas, A. Lichtman, S. Pillai, Immunologia cellulare e molecolare, 6ª edizione, 2010, Elsevier. ISBN 8821431762

[modifica] Voci correlate

• Linfocita B
• Timo

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